FP-040:中樞神經系統疾病

粒線體內ALDH2 是一種酶,可將有毒的醛類氧化成無毒的酸類進行排除代謝。ALDH2活化劑FP-045之後續FP-040系列化合物,是通過合理的藥物設計開發的新化學實體。動物實驗證明能有效提高ALDH2活性,加速缺血組織中有毒醛類的代謝,降低氧化壓力,保護粒線體,增強骨骼肌活性。FP-040 化合物在心腎代謝疾病、周邊動脈疾病和阿茲海默症的動物模型中顯示出良好的安全性和有效性特徵。

越來越多的數據突顯醛類負荷和活性氧(ROS)增加對缺血性中風、阿茲海默症、帕金森氏症和肌萎縮側索硬化症等神經病理學的有害影響,線粒體 ALDH2 已被證明可以通過解毒內源性和外源性醛類物質以及參與細胞適應和生存所必需的細胞信號轉導來恢復線粒體功能,因此,在大腦中,作為線粒體含量和氧化率特別高的組織,ALDH2 在防止有害醛和 ROS 積聚方面的功能非常關鍵。此外,大量證據指出,以 Alda-1 作為小分子 ALDH2活化劑可減少缺血性中風、阿茲海默症、帕金森病等模型中的神經元細胞死亡。逸達的獨家新穎的新型化合物 FP-040以及FP-045,較Alda-1更能夠增強 ALDH2 的活性,從而減少細胞和個體中積累的有害醛負荷和活性氧類積累。當口服或靜脈內給藥時,FP-040 的前驅藥物(pro-drug)在幾種哺乳動物物種中顯示出良好的藥代動力學特徵,它還能夠表現出良好的生物利用度,通過酯酶水解快速轉化為 FP-040 的活性代謝物證明了這一點。

再者,初期動物研究數據表明,FP-040對治療患病模式之動物產生了減緩疾病的影響。總體而言, FP-040 系列具備了包括物理、化學和生物特性以及功效在內的各種良好特性,有望成為藥物開發的潛力候選者,隨著 FP-045臨床試驗一期的成功,相信逸達有能力開發FP-040成為治療醛類累積相關疾病之藥物,尤其是針對中樞神經系統的藥物。